湖南人用藥中亞硝胺雜質研究分析

對于藥品質量控制的任何變化，如果這些變化可能對藥品的特性、強度、質量、純度或效力產生中等程度的不利影響，則必須在進行藥品銷售前至少30天提交補充材料，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關。盡管這些控制措施有望提高對原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強度、質量、純度或效力的保證，但在亞硝胺雜質的新控制措施的情況下，管理局沒有將這一變化指定為可以在管理局收到補充后實施的變化（即在0天補充中生效的變化）。山東大學淄博生物醫藥研究院位于產業歷史悠久、產業體系完善，山東省重要的藥物研究生產基地--淄博。湖南人用藥中亞硝胺雜質研究分析

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風險評估和驗證性測試完成，制造商和申請人應繼續采取適當行動，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質的理解隨著科學和數據生成的進步而發展，FDA建議制造商和申請人繼續迅速進行風險評估，并在確認性測試時若發現新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時通知FDA。正在研發和接受FDA審查的藥品，這適用于向CDER提交的含有化學合成片段的產品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準申請對象的已上市產品的制造商（如根據《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節）由外包設施復合的藥品或根據《食品和藥品法案》第505G節（《美國法案》第21卷第355h節）規定的藥品（即OTC專論藥品））。上海原料藥中亞硝胺雜質研究機構研究院公共技術服務平臺是由高新區管委會投資建設的功能完備、系統配套的藥物研發專業技術服務機構。

制造商和申請人應使用本節所述的三步緩解策略，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質的存在，包括NDSRI。較近，美國食品藥品監督管理局獲悉，一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質進行了風險評估，但沒有將NDSRI納入評估范圍。美國食品藥品監督管理局建議，如果之前沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應重新評估其風險評估；一般來說，作為風險管理的一部分，應定期重新審視風險評估，見ICH Q9(R1)。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值，FDA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設計方法，將NDSRI控制在可接受的水平內。

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結構與API相似（化學結構中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質）時發生亞硝化而形成的。山東大學淄博生物醫藥研究院：在同行業中率先引進國際有名信息化實驗室管理系統。

此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質期內形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質的來源。淄博生物醫藥研究院藥物制劑研發平臺致力于緩控釋技術、透皮技術、脂質體技術等多劑型的藥物的研發與服務。陜西小分子亞硝胺雜質研究

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如果結果保持在AI限值的10%以內，對于批準的藥品，確認性測試結果可以包含在年度報告中，以告知該機構測試結果。如果FDA已經確定了NDSRI，則應FDA的要求提供風險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經批準申請的上市產品的制造商，應在工廠保留這些信息。制造商應檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標簽有效期內的不同時間點，包括有效期結束，所有可用的API來源應包括在驗證測試中。應選擇可能面臨較大風險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認10%的AI限值所構成的毒理學風險可以忽略不計。湖南人用藥中亞硝胺雜質研究分析