江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質。API中可能導致亞硝胺雜質的胺雜質水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質或季銨鹽的降解物存在。淄博生物醫藥研究院藥物質量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發、方法驗證、樣品檢測、質量標準等方案。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構

ICH M7（R2）制定了一個毒理學關注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風險可忽略不計的未經研究的化學品。被稱為關注隊列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風險，攝入要低于TTC值的（即關注隊列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當沒有關于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數據和其他安全信息（包括細菌誘變性數據）時，應使用預測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關致ai性分類方法的解釋，請參閱RAIL指南）。青海藥品中NDSRIs雜質研究公司研究院提供實驗室房租、物業費、實驗儀器租金等項目優惠，共享優良員工，及融資服務、人資服務等技術支持。

對于已批準的藥品，當這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標準時，必須在事先批準的補充中提交給管理局。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導網頁上的NDSRI，則應向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關的預測致ai效力類別以供評估。對于批準的藥品，必須根據§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經批準申請的上市產品的制造商應遵循本指南中所述的適用建議，包括進行風險評估、進行驗證性測試和根據需要實施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質的建議。

制定藥品的規格，如果檢測到亞硝胺雜質高于LOQ值，制造商或申請人應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內。如果測試發現亞硝胺雜質水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時的穩定性樣品中，控制策略應包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質量的規格限值。當由于API結構、API合成工藝或API的生產工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質及其在藥物中存在的現有不確定性，即使初始測試結果低于建議AI限值的10%，也建議對監管（主要或展示）和驗證批次進行測試，并且當生產工藝、輔料、API或其他可能在產品生命周期內導致亞硝胺形成的關鍵元素發生變化時，替代方法應得到充分的工藝確認和充分的統計控制證據的支持，如果是經批準的產品，則必須根據§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學淄博生物醫藥研究院以項目引進、聯合開發、委托開發、項目孵化等模式開展工作。

制造商和申請人應使用本節所述的三步緩解策略，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質的存在，包括NDSRI。較近，美國食品藥品監督管理局獲悉，一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質進行了風險評估，但沒有將NDSRI納入評估范圍。美國食品藥品監督管理局建議，如果之前沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應重新評估其風險評估；一般來說，作為風險管理的一部分，應定期重新審視風險評估，見ICH Q9(R1)。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值，FDA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設計方法，將NDSRI控制在可接受的水平內。山東大學淄博生物醫藥研究院立足淄博，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產業布局。河南藥品中NDSRIs雜質研究

山東大學淄博生物醫藥研究院：2021年，被納入國家藥品監督管理局藥品監管科學研究基地。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構

這進一步增加了材料回收中亞硝胺的風險。由于這些原因，一些使用某些“低”風險工藝制造的原料藥的藥品發現含有亞硝胺雜質。由于這一根本原因，該機構觀察到以下情況：一個生產場所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產相同的API。如果這些合成過程中任何一種產生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風險。在沒有控制和監測的情況下，使用從不同工藝或跨生產線混合的回收溶劑可能會引入亞硝胺質。如果使用含有亞硝胺雜質的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會含有雜質。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構